肌动蛋白在细胞中扮演着许多众所周知的角色，因为空间和时间上多种基于肌动蛋白的结构的重叠，想弄清其任何特定的角色往往都比较困难。在本文中，作者回顾了其对肌动蛋白在线粒体生物学中迅速扩展的理解，其中肌动蛋白发挥着多种不同的作用，例证了肌动蛋白的多功能性及其在细胞生物学中的功能。目前已经充分证实，肌动蛋白在线粒体生物学中的作用是其在线粒体分裂中的作用，其中肌动蛋白从内质网通过formin INF2聚合已被证明刺激两个不同的步骤。然而，肌动蛋白在依赖于Arp2/3复合物的其他类型的线粒体分裂中的作用也已被描述。此外，肌动蛋白的功能独立于线粒体分裂。在线粒体功能障碍期间，可以触发Arp2/3复合物介导的肌动蛋白聚合的两个不同阶段。首先，在功能障碍的5分钟内，线粒体周围的肌动蛋白快速组装有助于抑制线粒体形状的变化并刺激糖酵解。稍后，在功能障碍后1小时以上，第二轮肌动蛋白聚合为线粒体自噬做好准备。最后，肌动蛋白可以根据具体情况刺激和抑制线粒体运动。这些运动效应既可以通过肌动蛋白本身的聚合，也可以通过基于肌球蛋白的过程，其中肌球蛋白19是一种重要的线粒体附着肌球蛋白。总的来说，不同的肌动蛋白结构会对不同的刺激产生反应，从而影响线粒体的特定变化。Table 1 肌动蛋白在线粒体生物学中的作用

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365建站在细胞生物学界，两个领域之间的对接是非常具有挑战性的。每个领域本身都很复杂，充满了深奥而又至关重要的细节，没有这些细节，人们可能对系统如何工作有一个大致的了解，但却无法完全理解其含义和可能性。从一个领域跨入另一个领域需要学习一套全新的术语、规则和思维方式。然而，对于细胞来说，这些边界并不存在，一个领域无缝地融合到另一个领域中。本文综述了线粒体和肌动蛋白细胞骨架之间的发展联系。自从大约20年前在哺乳动物中首次发现功能性相互作用的证据以来，这种联系已经扩展到包括多种不同的背景和影响（Table 1），这些相互作用的全部含义仍不清楚。这两个领域都发展得很好，对线粒体和肌动蛋白细胞骨架的生物物理学、生物化学和细胞生物学都有详细的了解。对于肌动蛋白来说，形式往往决定功能。换句话说，肌动蛋白丝组织成特定的高阶结构对于为其他细胞结构提供动力或阻力是必要的。肌动蛋白聚合本身不是目的，而是通过辅助其他过程达到目的的一种手段。相比之下，线粒体是真核生物中的一个基本枢纽，它在能量产生和同源异型信号传导中的作用需要与细胞的其他部分进行广泛的交流。作者在这里首先提供了肌动蛋白和线粒体的背景，以强调与它们相互作用有关的关键元素。关于这些元素的更多细节，请参考相关综述和原始文献。

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Fig.1 肌动蛋白基础结构肌动蛋白细胞骨架肌动蛋白的一个关键特征是其几乎无处不在的细胞存在。肌动蛋白在大多数细胞膜、大部分细胞质和细胞核中发挥作用（Fig. 1a）。肌动蛋白的具体功能各不相同，从通过聚合提供力，到充当维持细胞结构的动态支架，再到充当肌球蛋白马达的运动场地。为了实现这些多重功能，肌动蛋白丝可以以多种方式组织，包括单丝、交联丝阵列、丝束、树突状网络和肌节收缩网络（Fig. 1b）。肌动蛋白单体也可以在不聚合的情况下发挥作用，如转录调控和作为染色质重塑复合物的组成部分。在研究肌动蛋白的新作用时，一个重要的问题是，肌动蛋白提供什么功能？肌动蛋白的另一个特征是其动力学。广泛的肌动蛋白丝网络可以在几秒钟内组装，也可以在同样快的时间内拆卸。这种瞬变的例子包括内吞凹和前缘板状伪足的肌动蛋白。在很大程度上，所有细胞肌动蛋白丝都是由一个共同的肌动蛋白单体库构建的，快速聚合动力学意味着一个丝中的肌动蛋白单体会在30秒后发现自己在一个完全不同的丝中，在细胞的另一端用于完全不同的目的。最后，细胞中基于肌动蛋白的结构可以紧密共存，例如许多细胞中板状伪足、丝状伪足和局灶性粘连或应力纤维的重叠定位。这些共存的结构可以为共同的目的而合作，也可以为拟独立的目的而运作。很容易把一种结构与另一种结构混淆。为了实现其多种功能，肌动蛋白需要无数结合蛋白的帮助。作者在这篇综述中重点讨论了与线粒体相关肌动蛋白有关联的蛋白。Box 1提供了关于肌动蛋白结合蛋白类别的更多细节。Box 1 肌动蛋白动力学和组织的快速概述肌动蛋白及其聚合肌动蛋白是一种43 kda的单体蛋白，可聚合成具有两个不同末端的两股螺旋状细丝：倒钩末端和尖头末端（Supplementary Fig. 1）。在细胞中，有倒刺的一端几乎总是生长的一端。高细胞浓度的肌动蛋白（50–200μM）使其易于聚合，但是profilin和胸腺肽等单体结合蛋白作为缓冲可以防止虚假聚合。肌动蛋白是一种ATP酶，但肌动蛋白单体基本上没有ATP水解活性。聚合激活ATP水解，但与延伸率相比，这一速度仍然较慢，因此在倒刺端存在ATP-肌动蛋白帽。水解的磷酸盐产物的释放甚至更慢，因此细丝的中心区域通常富含ADP-磷酸盐结合的肌动蛋白。肌动蛋白释放的磷酸盐引发了两种有利于解聚的变化：肌动蛋白从丝端的脱落率增加和对丝切蛋白cofilin的亲和力增加。Cofilin介导的切断增加了末端的数量，从而增加了解聚。肌动蛋白的一般功能是产生力，它有两种方式：（1）通过带倒钩的末端生长将货物向前推动，或（2）作为肌球蛋白的底物，肌球蛋白提供拉力。肌动蛋白结合蛋白控制着肌动蛋白的生物学功能，作者将这些蛋白分为三类：肌动蛋白动力学蛋白、肌动蛋白组织蛋白和肌球蛋白。作者的讨论重点是哺乳动物。重要的一点是，肌动蛋白结合蛋白很少单独作用，通常是一起工作，以创建或分解一个特定的基于肌动蛋白的结构。控制肌动蛋白动力学的蛋白质少数蛋白质被反复用于控制肌动蛋白的聚合和解聚，从而使特定结构在需要的时候和地方精确组装（Supplementary Figs. 1 and 2）。成核因子从单体库中启动新的细丝，包括五类：Arp2/3复合物、formins（哺乳动物中为15种）、含有串联WH2基序的蛋白质、类黄酮leiomodins和大肠腺瘤性息肉病（adenomatous polyposis coli，APC）蛋白。几种蛋白可以激活Arp2/3复合物，包括WASP、N-WASP、WAVE、WASH、WHAMM、JMY和Spin90–DIP–WISH。封端蛋白（Capping proteins）阻断带倒钩的末端生长，终止聚合。延伸因子抵消封端蛋白，允许带倒钩的末端继续生长，包括formins（随后的成核）和Ena–VASP蛋白。formins和封端蛋白之间的相互作用比倒钩末端的简单竞争性结合更复杂，但最终结果是有刺末端可以继续延伸。原调节性蛋白的末端是尖的。胸腺素是一种单体结合蛋白，可阻止所有动力学(成核、倒钩端和尖端伸长)。Profilin是一种单体结合蛋白，允许倒钩端（但不是尖头）延伸，并可以与formins一起发挥这一功能。Profilin还可以加速肌动蛋白上的核苷酸交换，使解聚的单体能够用ATP快速重新充电。环化酶相关蛋白也能加速核苷酸交换。Cofilin切断老化的肌动蛋白丝（ADP结合区通常在尖端附近），这通常对丝解聚或周转很重要，但在某些情况下也可用于新的聚合。许多其他蛋白质，包括环化酶相关蛋白、AIP1和coronins，与cofilin一起加速肌动蛋白的周转。此外，cofilin和一种名为GMF的相关蛋白可以加速Arp2/3复合物介导的分支的去分支。一些coronin蛋白也可以去分支。Twinfilin以不依赖于cofilin的方式加速解聚。控制肌动蛋白组织的蛋白质Arp2/3复合物除了具有成核活性外，还有通过结合尖端和细丝侧面的能力自动组装树枝状网络。Arp2/3复合物组装的网络可以是广泛的，例如lamellipodia，或者比较有限的，例如内体周围。Cortactin稳定Arp2/3复合物介导的分支。交联和捆绑蛋白结合两个肌动蛋白丝，形成网络或束。α-肌动蛋白和丝胺蛋白有利于产生网络（但可以在较高浓度下形成束），而fascin产生平行的束。一些formins（例如FMNL formins）和封端蛋白（例如绒毛蛋白）也表现出肌动蛋白捆绑活性。ERM蛋白和几种I-BAR蛋白介导细丝和质膜之间的相互作用。原肌球蛋白沿着丝结合并调节丝的稳定性和/或与肌球蛋白或其他蛋白质的相互作用。原肌球蛋白与原肌球蛋白结合的丝紧密结合，覆盖尖端，并保护丝免受cofilin结合或切断，但也可以具有额外的功能。虽然原肌球蛋白和原调节蛋白功能在骨骼肌中得到了很好的研究，但非肌肉细胞中多种原肌球蛋白及原调节蛋白的细胞功能尚不清楚。肌球蛋白肌球蛋白马达的种类繁多，一般有三个用途：收缩、移位和锚定或系留。肌球蛋白I、肌球蛋白II、肌球蛋白V、肌球蛋白VI和肌球蛋白19是向倒钩端定向运动，而肌球蛋白VI是向尖头端定向运动。肌球蛋白II组装成双极性细丝，将肌动蛋白细丝拉向相反的方向，产生收缩力。然而，对裂变酵母和哺乳动物细胞的研究表明，肌球蛋白II也可能不是双极性的组织。肌球蛋白可以沿着肌动蛋白丝转移货物，这篇综述中的一个例子是肌球蛋白19。然而，在某些情况下，这些肌球蛋白也可以用来限制运动，肌球蛋白19再次是本综述中的一个例子。肌动蛋白结构组装的一个关键步骤是新细丝的初始成核，这是通过成核因子控制的。主要的肌动蛋白成核因子是Arp2/3复合物、formin蛋白和含有串联WH2的蛋白。Arp2/3复合物以独特的分支模式成核细丝，通常形成树枝状网络（Fig. 1b）。在这篇综述中，作者将讨论四种不同的Arp2/3复合物介导的影响线粒体的过程。Formins通过一种完全不同的机制使肌动蛋白成核。成核后，formins保留在伸长的细丝末端，并允许延长的细丝生长（Box 1）。哺乳动物中存在多个formins（15个基因）。本综述中重要的两类formin是INF2和FMNL formin。含有串联WH2的蛋白质通过第三种机制使肌动蛋白丝成核（Box 1）。与线粒体相关并与本综述相关的成员SPIRE1可以直接与几种formins相互作用，并与这些formins一起介导肌动蛋白聚合（Box 1）。SPIRE1的一种剪接变体，称为SPIRE1c，与线粒体紧密结合。许多其他肌动蛋白结合蛋白介导适合特定功能的高级肌动蛋白结构的组装（本综述中的fascin和filamin）或切断细丝以解聚或增加伸长率（本综述的cofilin）（Box 1）。最后，肌球蛋白是重要的肌动蛋白结合蛋白；本文提到的特定肌球蛋白马达有三个不同的用途（Fig. 1b）：产生收缩力（肌球蛋白II）、移动线粒体（肌球蛋白V和肌球蛋白19）和限制线粒体运动（肌球蛋白VI和肌球蛋白19）。

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Fig.2 线粒体结构和动力学线粒体结构、动力学和异质性线粒体是双膜细胞器，具有对小分子来说非常多孔的线粒体外膜（OMM）和更紧密的屏障线粒体内膜（IMM）（Fig. 2a）。这些膜分离了两个水性隔室：IMM内的基质和IMM和OMM之间的膜间隙。线粒体的一个关键特征是其在基质中的环状基因组，这是其细菌起源的残余，但在随后的十亿年里已经高度适应了。在人类中，16.6千碱基的圆形基因组被压缩成一个直径约100纳米的近似球形结构，称为类核。大多数线粒体含有多个类核，培养的细胞通常含有数百个类核。线粒体的一个主要功能是通过氧化磷酸化产生ATP，在氧化磷酸化过程中，燃料在基质中被氧化，产生的电子被电子传递链（electron transport chain，ETC）使用，使质子在IMM中移动，产生质子梯度，从而产生驱动ATP合酶的质子梯度。ETC和ATP合酶在IMM的管状嵴中富集，其通过嵴连接与非嵴IMM分离（Fig. 2a）。在具有活性ETC的线粒体中，基质pH＞8，而嵴腔pH可＜7。相邻嵴的质子梯度可以是半自主的，这表明有限的嵴体积（<10nm嵴直径）和嵴连接在保持这种差异方面的重要性。线粒体除了产生ATP外还有许多用途，如生物分子合成、氧化还原平衡和钙稳态。此外，线粒体是细胞稳态的重要调节因子，线粒体质子梯度的耗散（也称为线粒体去极化）是细胞功能障碍的一个容易监测的警报。线粒体去极化通过线粒体自噬触发功能失调的线粒体的处置，线粒体自噬缺陷导致多种疾病。此外，细胞色素c、SMAC和OMI等因子从膜间空间释放可以引发细胞凋亡。线粒体与其他细胞隔室广泛交流。一种重要的通讯机制是与其他细胞器密切接触的组装（Fig. 2b）。一个重要的接触是线粒体和内质网（endoplasmic reticulum，ER）之间的接触，称为内质网-线粒体接触（ER–mitochondria contact，ERMC）位点。许多蛋白质已被鉴定或暗示介导ERMC，这可能反映了ERMC功能的多样性。ERMC的一个功能是促进钙从ER转移到线粒体。线粒体还与脂滴、溶酶体和高尔基体衍生的囊泡结合，用于各种目的。最后，线粒体可以相互紧密连接，称为线粒体间连接，在心肌细胞和富含氧化磷酸化的骨骼肌中尤为突出。线粒体融合、裂变和运动。与教科书上描述的“药丸状”相反，线粒体的长度变化很大，这是由线粒体分裂和融合动态控制的，以响应不断变化的细胞状态或代谢需求。此外，线粒体的运动性使其在细胞中能够正常分布。这三个过程（裂变、融合、运动）通常被称为线粒体动力学，动力学缺陷与几种病理学有关。线粒体融合由两组动力蛋白GTP酶介导：OMM上的线粒体融合蛋白（MFN1和MFN2）和IMM上的OPA11（Fig. 2c）。融合需要穿过IMM（换言之，健康的线粒体）的质子梯度，尽管可能发生只有一个线粒体极化的融合。虽然许多与线粒体融合有关的机制问题尚未解决，但该过程与肌动蛋白无关，因此不是本综述的重点。作者向读者推荐了最近出版的优秀出版物，详见原文参考文献27、28和32。线粒体分裂是由动力蛋白GTPase DRP1驱动的，这是一种被募集到OMM的细胞质蛋白，在那里它寡聚成一个收缩环（Fig. 2c）。多种OMM蛋白作为DRP1受体，包括MFF、MID49和MID51。另一种蛋白质FIS1是芽殖酵母中的DRP1受体，但在哺乳动物中起其他作用。DRP1募集之前通常会发生两个事件：线粒体基因组在裂变位点附近的复制和ERMC在裂变位点的组装。ERMC组装与DRP1介导的线粒体收缩之前的线粒体预收缩有关。有趣的是，内质网与内体的接触影响内质网刺激线粒体分裂的能力。与溶酶体的接触也可以刺激分裂。最后，DRP1之后可能还需要执行其他步骤。另一种动力蛋白，即动力蛋白2（dynamin 2），已被提出发挥这样的作用，但这种功能并未被普遍接受。另一种解释是，与高尔基衍生囊泡的接触刺激了DRP1下游的最后一个裂变步骤。线粒体融合和分裂可以快速连续发生，这一过程被称为“亲了就跑（kiss-and-run）”，导致线粒体成分的快速交换。Kiss and run可能是ERMC中两个过程的机制积累的结果。线粒体运动可以基于微管或肌动蛋白（Fig. 2c）。在出芽酵母中，基于肌动蛋白的运动通过V型肌球蛋白介导线粒体易位的许多方面，但是细节仍存在争议。在哺乳动物中，基于微管的驱动蛋白kinesin和动力蛋白dynein马达介导大多数长程线粒体运动。然而，基于肌动蛋白的线粒体运动在多种情况下出现，既通过线粒体结合的肌球蛋白（肌球蛋白19），也通过肌动蛋白聚合。肌动蛋白和肌球蛋白在特定情况下也被用来对抗运动。线粒体动力学在几个方面是细胞功能的组成部分。在细胞分裂过程中，线粒体的分裂和运动对于其正确分布到子细胞非常重要。线粒体运动性也是线粒体在间期细胞中适当分布所必需的，特别是在高度极化和高能量需求的细胞（如神经元）中。线粒体的分裂和融合也与线粒体的稳态密切相关。线粒体的去极化区域可以通过分裂与极化区域分离，去极化的子线粒体重新融合的概率较低，而自噬的概率较高。相比之下，营养素耗竭可以诱导线粒体长度增加，抑制线粒体自噬。关键线粒体动力学基因，如DRP1、MFN2和OPA1的突变，会导致几种人类疾病，特别是神经退行性疾病。如后所述，INF2的突变也与疾病有关。线粒体动力学并不局限于分裂、融合和运动，还有其他动力学过程，包括线粒体之间纳米隧道的突起、线粒体分支和嵴重塑（Fig. 2d）。嵴重塑的一个关键参与者是OPA1，它除了在线粒体融合中发挥作用外，还维持嵴连接。最后，最后，小泡可以从线粒体中萌发，称为线粒体源性囊泡（mitochondrial-derived vesicles，MDV）或线粒体源性隔室。MDV组装是一个依赖DRP1的过程，因此与线粒体分裂有关。线粒体的异质性线粒体的一个重要特征是它们在多个层面上的异质性：在变化的细胞条件下的单个线粒体内，在单个细胞内的线粒体群体之间，以及在不同细胞类型的线粒体之间。线粒体对燃料的偏好差异很大，例如肌肉线粒体分解代谢脂肪酸的能力也各不同。然而，线粒体的功能远不止产生ATP。例如，线粒体是特定细胞中类固醇激素生物合成的关键中心，棕色脂肪细胞利用非偶联的线粒体代谢产生热量，肝细胞线粒体进行生酮作用。此外，线粒体是重要的生物合成中心，在主要利用糖酵解产生ATP的癌症细胞中，线粒体的生物合成功能似乎占主导地位。最后，人类原代免疫细胞中的线粒体可以随着年龄的增长而发生功能变化65。考虑到这些功能上的差异，线粒体的蛋白质组成在多个小鼠组织、大脑邻近细胞或亚细胞中存在显著差异就不足为奇了。形态学上，线粒体的长度从碎片化到高度伸长不等。虽然有一些证据表明线粒体长度可能与代谢状态相对应，但谨慎起见，不要将这种相关性作为一般规则。第二种形态变化是线粒体“网络化”，通过相邻线粒体之间的分支。最后，线粒体的直径变化很大。作者的实验室已经观察到U2OS人骨肉瘤细胞中线粒体直径的位置依赖性变异。一个更引人注目的例子是在培养神经元的轴突内，线粒体在某些地方的直径缩小到20纳米，这几乎不足以单独容纳OMM和IMM双层膜。可能导致线粒体特性变化的一个实验问题是细胞培养中的培养基组成。燃料来源的差异会导致线粒体形态的显著差异。这方面的重要参数是葡萄糖、丙酮酸盐和谷氨酰胺。两种常用的培养基是高血糖DMEM（25mM）和RPMI1640（11mM），通过糖酵解产生大量ATP，并可能减少线粒体产生ATP的作用。相比之下，Leibovitz L-15培养基中含有半乳糖而不是葡萄糖，这使得线粒体对ATP的产生至关重要。上述特征是线粒体异质性的明显例子，在许多细胞情况下可能以更微妙的方式表现出来。鉴于这些例子，细胞内线粒体的异质性应该被认为是规律，而不是例外，这种异质性可能与肌动蛋白的不同作用有关。肌动蛋白和线粒体裂变肌动蛋白在线粒体分裂中的作用在大约20年前首次被提出，大约10年后分子参与者开始出现。肌动蛋白现在与线粒体分裂联系在一起，这将在本节中讨论。重要的一点是，肌动蛋白可能不会在所有情况下发挥相同的机制作用。在讨论这些过程之前，作者提出了几个关于裂变的问题，这些问题的答案与肌动蛋白有关。线粒体裂变中未解决的问题在基本的裂变机制方面，存在许多知识空白。与此相关的是，IMM发生裂变的机制是什么？与融合相反，没有IMM动力蛋白与裂变有关。IMM裂变可能伴随DRP1募集前发生的预收缩，并与ER-线粒体相互作用相对应。有证据表明肌动蛋白参与了收缩前期。另一个问题是：裂变有多少种？DRP1的募集受到许多因素的调节，包括多种DRP1翻译后修饰、MFF磷酸化、OMM脂质组成、机械力和肌动蛋白。最近的一项研究表明，同一细胞中存在两种不同的DRP1依赖性线粒体分裂途径：一种用于健康线粒体，另一种用于受损线粒体。不依赖DRP1的线粒体分裂也可能发生。作者假设线粒体分裂有多种途径，肌动蛋白参与了这些途径的一个子集。在更广泛的范围内，目前被称为裂变的所有事件真的是裂变事件吗？例如，用解偶联剂处理的细胞，如羰基氰化物-氯苯基腙（carbonyl cyanide-m-chlorophenylhydrazone，CCCP）和羰基氰化物-三氟甲氧基苯腙（carbonyl cyanide-p-trifluoromethoxyphenylhydrazone，FCCP），通常被称为经历线粒体断裂，在这种情况下，整个线粒体种群突然从细长结构转变为点状结构。虽然大多数研究观察到这种分裂是在长时间处理后发生的，但也有一些研究报告称，这种分裂是在几分钟内以肌动蛋白依赖的方式发生的。然而，来自多个小组的研究表明，去极化后发生的线粒体形状的快速变化不是由于分裂，而是由于IMM的重组，由此产生的线粒体被称为甜甜圈形、环形或圆形。在环状体形成过程中，OMM保持完整，而IMM在需要IMM蛋白酶OMA1的过程中广泛重组（Fig. 2d）。重要的是，环的形成不需要肌动蛋白，事实上，肌动蛋白会抑制环的形成。需要明确的是，受损的线粒体可以明显地进行裂变，这有利于线粒体自噬的处理；然而，裂变事件不一定发生在去极化之后的早期。还有证据表明，在特定类型的线粒体自噬中，线粒体分裂发生较晚，与自噬体组装同时发生，并且独立于DRP1。作者稍后将在综述中讨论损伤诱导的肌动蛋白反应。

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Fig. 3 肌动蛋白和线粒体裂变CIA和线粒体裂变在肌动蛋白辅助线粒体分裂的最广为人知的机制中，ER结合的formin INF2剪接变体使肌动蛋白丝网络成核，其中一些肌动蛋白丝与线粒体相互作用。作者将这种肌动蛋白聚合称为钙诱导肌动蛋白（calcium-induced actin，CIA），因为增加的细胞质钙激活INF2。第二个肌动蛋白成核因子，SPIRE1的线粒体结合剪接变体（SPIRE1C），也可能参与CIA。两种肌球蛋白，肌球蛋白II和肌球蛋白19，以及肌动蛋白捆绑蛋白fascin，与CIA介导的线粒体分裂有关。值得注意的是，Arp2/3复合物不是CIA所必需的，相反，它在与线粒体损伤相关的肌动蛋白聚合中具有核心重要性（稍后讨论）。CIA刺激线粒体分裂的两个步骤（Fig. 3a）。首先，CIA通过增强ERMC来增加ER-线粒体钙转移。线粒体钙的增加以不依赖DRP1的方式导致IMM收缩，这可能解释了为什么预收缩先于DRP1的募集。其次，CIA刺激线粒体DRP1的募集。DRP1直接结合肌动蛋白丝，肌动蛋白在DRP1激活中与MFF协同作用。此外，一些CIA刺激的DRP1寡聚化可能在ER上启动。目前的模型是CIA启动DRP1寡聚，DRP1寡聚物被传递到MFF以组装生产性收缩环，这与MFF对较大DRP1低聚物的偏好相对应。还有许多关于CIA的问题没有得到解答。CIA刺激IMM收缩的基本机制尚不清楚。Myosin II在构建预收缩和DRP1募集中明显发挥作用。一个早期的模型是，一个类似于细胞动力学环的肌动球蛋白结构可能会聚集在内质网和线粒体，从而收缩OMM。最近的研究结果表明，肌动蛋白/肌球蛋白刺激的钙转移到线粒体基质中，刺激内质网内的收缩机制，其直接影响较小。一种可能性是，增加的线粒体钙可以通过激活氧化磷酸化刺激IMM收缩，由此产生的ATP增加刺激IMM蛋白酶YME1L。YME1L从IMM释放OPA1，并且这种短形式的OPA1介导IMM收缩。这种机制虽然是推测性的，但其是基于短OPA1水平增加和裂变增加之间的相关性推测出来的。肌动蛋白和肌球蛋白II是如何组织起来介导这种ERMC的？一个问题是，非肌肉肌球蛋白II的功能性低聚物长度约为300nm，这接近于非限制线粒体的宽度（Fig. 3b）。非聚合的肌球蛋白II可能是这一过程中的主动马达，正如其他基于肌球蛋白II的过程所建议的那样。即使在非聚合形式下，肌球蛋白II也是一个长分子（150nm），因此在开发机制模型时必须考虑这个尺寸大小。另一种可能是肌凝蛋白II可能不是直接作用于裂变位点，而是作用于距离该位点一段距离的地方，使裂变位点的丝处于张力状态，这是超微结构研究所表明的。这项超微结构研究还提出了肌球蛋白II的两种可能的功能（促进ERMC或直接驱动线粒体收缩）并非相互排斥的可能性。SPIRE1C、肌球蛋白19和fascin也出现了类似的机制问题。SPIRE1的非线粒体结合形式的功能包括在果蝇和哺乳动物的卵母细胞发育中与formin蛋白的FMN家族合作。线粒体结合的SPIRE1C可能以类似的方式与ER结合的INF2协同作用。这些丝如何与肌球蛋白II作用以增强ERMC或DRP1的募集尚不清楚。有趣的是，在依赖于FMN形成蛋白和SPIRE的哺乳动物卵子发生中，FMN形成素与ER结合，并聚合肌动蛋白，肌动蛋白通过推动线粒体在纺锤体周围产生推力，这可能表明功能上的相似性。最近的一份研究表明，在INF2–SPIRE1C介导的线粒体分裂过程中，肌球蛋白19起到了介导ERMC的纽带作用。Fascin是一种肌动蛋白捆绑蛋白，也显示出以INF2依赖的方式被募集到线粒体。目前尚不清楚肌球蛋白II、肌球蛋白19和fascin是共同作用还是在该过程的不同阶段起作用。此外，fascin导致肌动蛋白丝平行成束，目前尚不清楚这些肌动蛋白丝如何与作用于反平行丝的肌球蛋白II一起发挥作用。也不清楚为什么DRP1比其他基于肌动蛋白的结构更优先与裂变位点附近的肌动蛋白结合。CIA网络的结构可能对DRP1具有高亲和力，可能由肌球蛋白II、肌球蛋白19、fascin、SPIRE1或其他尚未鉴定的肌动蛋白相关蛋白决定。其他类型的涉及肌动蛋白的线粒体分裂一些文献发现了肌动蛋白依赖性线粒体分裂的证据，这种分裂明显与INF2无关。例如，一些培养的细胞显示出被肌动蛋白丝“云”包围的线粒体。这些云以约15分钟的周期性波在细胞周围传播。因此，在任何给定时间，只有一小部分线粒体被肌动蛋白云包围，而波的存在与DRP1依赖性线粒体分裂的增加相关（Fig. 5）。线粒体通常在肌动蛋白波通过后重新融合，这可能暗示了融合-裂变动力学的kiss-and-run机制。这些相间波依赖于Arp2/3复合物，因此与CIA不同。最近的一项研究表明，在软基质上培养的细胞显示出小线粒体，线粒体周围肌动蛋白丝增加，线粒体DRP1积累增加，线粒体活性氧（mtROS）增加。DRP1抑制逆转了这些作用，表明线粒体分裂在这种表型中很重要。Arp2/3复合体抑制降低线粒体相关肌动蛋白和DRP1。显性负效SPIRE1C突变体抑制mtROS的增加，但对INF2抑制没有效果。这些结果表明，肌动蛋白可能在低细胞张力条件下以INF2非依赖但SPIRE1C依赖的方式参与线粒体分裂。肌球蛋白II的抑制引起了一些与软底物引起的相同的作用，这表明抑制应力纤维中基于肌球蛋白Ⅱ的收缩足以诱导这种类型的裂变，但肌球蛋白Ⅱ实际上并不参与这种裂变机制。另一项研究表明，一种名为GJA1-20K的间隙连接蛋白的交替表达的短版本在线粒体上富集，进而导致线粒体周围肌动蛋白富集。GJA1-20K的表达也以不依赖DRP1的方式导致短线粒体表型。奇怪的是，肌动蛋白聚合抑制剂latrunculin A并不能逆转这些作用。这个过程中涉及的成核因子是未知的。最后，肌动蛋白交联蛋白丝胺A（actin-crosslinking protein filamin A）已被证明通过与DRP1的直接相互作用在线粒体分裂中发挥作用。丝胺的肌动蛋白结合特性可能也是必需的，但缺乏在这些裂变位点的肌动蛋白丝的直接证据。目前尚不清楚这种丝胺效应是否与上述肌动蛋白相关过程之一有关。这种分裂的背景是心肌细胞的缺氧-复氧，这一过程会诱导线粒体损伤（本综述下一节的主题）和细胞质钙增加，因此Arp2/3复合物或INF2可能参与其中。肌动蛋白与线粒体分裂的结论及有待解决的问题虽然现在已经清楚肌动蛋白可以参与线粒体分裂，但仍有许多问题浮出水面。也许其中最大的一个问题是，某种形式的肌动蛋白刺激了多少百分比的线粒体分裂事件？考虑到可能存在多种受肌动蛋白刺激的线粒体分裂机制（例如，INF2依赖性CIA与INF2非依赖性机制），这个问题变得更加复杂，并提出了一个普遍的问题，即线粒体分裂存在多少种机制（依赖于肌动蛋白和不依赖于肌动蛋白），如上所述。对ERMC位点线粒体分裂的开创性研究的量化显示，64%的线粒体收缩事件伴随着ERMC，这表明很大一部分分裂发生在没有ER接触的情况下。一个相关的问题是，CIA诱导的线粒体分裂在哪些生理过程中很重要？大多数关于CIA诱导的裂变的研究都是使用离子霉素或组胺作为刺激物进行的（两者都会增加细胞质钙）。在细胞质钙缺乏刺激性增加的情况下，CIA会起作用吗？局部钙振荡可能在没有刺激的情况下经常发生，正如在几种细胞类型中所显示的那样。最近的一项研究表明，INF2是分裂细胞中健康线粒体分裂所必需的，可能是为了增强细胞生长过程中的线粒体扩增。这项研究是在没有刺激细胞质钙增加的情况下进行的，这表明ERMC可能发生了局部钙释放，或者存在INF2激活的替代机制。关于CIA生理重要性的其他建议来自INF2和几个过程之间的联系。显性INF2突变与两种疾病有关：局灶节段性肾小球硬化症（一种肾脏疾病）和Charcot-Marie–Tooth病（一种周围神经病变）。Charcot-Marie–Tooth病通过编码线粒体融合蛋白MFN2的基因MFN2的突变与线粒体动力学有其他关联。此外，INF2对线粒体大小的调节对胎盘发育很重要。INF2在缺血再灌注的氧化应激反应中也有作用。最后，钙依赖性质膜修复需要伤口附近的线粒体分裂，这与CIA在这种情况下的作用一致。最后，上面讨论的非CIA类型的肌动蛋白相关线粒体分裂是否使用了根本不同的机制来刺激线粒体分裂？考虑到肌动蛋白可以发挥多种机械功能（产生推力、肌球蛋白轨道、支架），其机制不必完全相同。此外，这些非CIA类型的肌动蛋白在刺激裂变的机制上肯定是不同的。

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Fig. 4 线粒体损伤诱导的两种肌动蛋白肌动蛋白和线粒体损伤氧化磷酸化可导致mtROS的产生，从而损害线粒体DNA、脂质和蛋白质，通常表现为线粒体ATP产生减少或膜极化。编码线粒体蛋白的核基因突变也可能产生类似的影响，导致一系列线粒体相关疾病。ETC抑制剂（抗霉素、鱼藤酮）或ATP合成酶抑制剂（寡霉素）可诱导更急性的线粒体损伤。虽然这些处理方法通常被用作研究工具，但广泛使用的抗糖尿病药物二甲双胍已被证明具有ETC抑制剂的作用。缺氧-缺血也会引起线粒体损伤，切断一种关键的ETC底物（氧气）。最后，药物CCCP、羰基氰化物-三氟甲氧基苯基腙和DNP诱导线粒体快速解偶联（去极化）。受损的线粒体通过线粒体自噬被清除，而线粒体自噬缺陷与几种病理状况有关。线粒体自噬的一个关键步骤是识别受损的线粒体，并将其靶向自噬途径，哺乳动物通过多种途径进行自噬。PINK-PARKIN途径是一种特别巧妙的识别机制，其中质子梯度的丧失稳定了OMM上的蛋白激酶PINK，导致E3泛素连接酶PARKIN的募集以启动线粒体自噬。其他线粒体自噬受体包括BNIP3-NIX、FUNDC1、BCL2L13和FKBP8。值得考虑的是，通过MDV进行质量控制也可能是对线粒体损伤的反应。损伤后两个不同阶段的肌动蛋白聚合对线粒体损伤反应的贡献在某种程度上是相反的（Fig. 4）。此外，肌动蛋白似乎在与其他形式的自噬共享的下游步骤中发挥多种作用。作者在这里关注线粒体特异性肌动蛋白过程，自噬相关肌动蛋白在其他地方也有很好的讨论（见参考文献134和135）。急性损伤诱导的肌动蛋白肌动蛋白丝在几分钟内就能在受损的线粒体周围组装起来，这是在小鼠胚胎成纤维细胞中首次报道的，随后在多种细胞类型中也有报道。作者称这种快速组装的肌动蛋白为“急性损伤诱导肌动蛋白”(acute damage-induced actin，ADA)。ADA是由一系列处理引起的，包括CCCP、抗霉素、鱼藤酮、寡霉素、二甲双胍和缺氧模拟物。ADA需要两个初始信号：ATP减少和细胞质钙增加。与组胺或离子霉素等刺激物相比，钙的增加很小，不足以激活CIA。ADA需要线粒体钠钙反转运蛋白NCLX，这表明最初的钙释放来自线粒体本身，而随后的钙释放也需要来自ER。钙的增加通过包括常规蛋白激酶C（cPKC）、RAC-GEF TRIO、Rho-GTPase RAC以及Arp2/3复合体激活剂WAVE的途径激活Arp2/3复合体。ATP水平降低通过包括AMPK（通过LKB1）、CDC42-GEF-FGD1和Rho-GTPase CDC42的途径激活FMNL家族的formin蛋白。ADA的功能可能是什么？最近发现的一种ADA功能是快速刺激糖酵解。这种糖酵解增加在高血糖介质（如DMEM和RPMI1640）中没有观察到，但在正常血糖培养基中变得明显，在低血糖培养基中加剧。目前尚不清楚ADA增强了糖酵解的哪个步骤。之前已经在肌动蛋白和几种糖酵解蛋白之间建立了联系，包括醛缩酶、磷酸果糖激酶和葡萄糖通道。ADA激活糖酵解的快速度可能会排除其中一些发生数小时的机制。ADA的第二个后果是抑制线粒体动力学。ADA衍生的肌动蛋白丝包围线粒体，但不促进线粒体分裂。事实上，如前所述，线粒体去极化后迅速发生的线粒体动力学似乎不是分裂事件，而是与IMM的重组有关，从而产生环状或圆形线粒体。环化的目的尚不清楚，但可能为下游线粒体自噬启动细胞器。ADA抑制这些线粒体形状的改变。总的来说，ADA的两种作用可能是对线粒体功能丧失的急性反应。通过上调糖酵解，ADA有助于维持ATP水平。通过抑制环化，ADA可能延迟线粒体自噬清除，从而使线粒体恢复。在这一点上，线粒体自噬延迟是假设的。长时间损伤诱导的肌动蛋白第二轮线粒体周围肌动蛋白聚合，作者称之为“长期损伤诱导的肌动蛋白”（prolonged damage-induced actin，PDA），发生在损伤后1-2小时（Fig. 4），其功能与ADA非常不同。与ADA一样，PDA是Arp2/3复合物依赖性的，但其激活受一系列不同因素的调节，包括Parkin、肌球蛋白6和CDC42。PDA中的直接Arp2/3复合体激活剂是造血细胞中的WASP和非造血细胞中其同源物N-WASP。携带WASP突变体的患者，其巨噬细胞线粒体异常，氧化磷酸化减少。PDA具有三种非互斥功能。一种功能是抑制受损线粒体与健康线粒体的再融合，即使受损线粒体恢复了膜电位，也会阻止线粒体的再融合从而最终让受损线粒体受到破坏。从这个意义上说，肌动蛋白似乎起着“笼”的作用。第二个功能是分散紧密堆积的线粒体团块，这也有助于线粒体自噬。有趣的是，肌球蛋白II可能参与了这种扩散。PDA的第三个功能可能是将线粒体与一般的自噬因子(如Atg14L141)联系起来。一般来说，肌动蛋白显然参与了巨自噬，Arp2/3复合体是一个关键的聚合因子，可能在多个步骤中参与。目前尚不清楚是否所有在一般巨自噬中发现的基于肌动蛋白的功能都是线粒体自噬所必需的。慢性受损线粒体周围的肌动蛋白类似ADA或PDA的线粒体周围肌动蛋白出现在由线粒体DNA缺失、敲除ETC复合物I亚基NDUFS4引起的更慢性形式的线粒体功能障碍中，以及Leigh综合征（一种罕见的遗传性神经代谢障碍）患者的细胞中。尽管线粒体相关的肌动蛋白是组成性的，Arp2/3复合体的抑制使其在5分钟内被去除，这表明肌动蛋白的周转是恒定的。此外，Arp2/3复合体抑制导致糖酵解快速下降，表明其功能与ADA相似。然而，目前尚不清楚用于建立这些线粒体相关肌动蛋白网络的信号通路是否与ADA或PDA的信号通路相似。肌动蛋白与线粒体损伤的结论及有待解决的问题阐明肌动蛋白聚合在线粒体损伤中的作用一直收到几个问题的困扰。首先，人们倾向于立即将这种肌动蛋白与线粒体分裂联系起来，然而没有直接证据证明这种功能。其次，至少有两个独立的线粒体相关肌动蛋白网络分别对急性或长期线粒体损伤作出反应，这使得消除其特定影响具有挑战性。了解触发ADA和PDA的不同途径应有助于评估其特定功能。关于ADA和PDA，可以提出一些直接的问题。两种组装因子（Arp2/3复合体和FMNL形成素）在ADA中是如何协同工作的？可能性包括formin介导的用于Arp2/3复合物活化的母丝的供应或formin-介导的Arp2/3复合体成核丝的伸长。考虑到所有三种FMNL形成素的耗竭对于抑制ADA是必要的，这两种作用都可能发生。ADA和PDA在聚合机制和所产生的肌动蛋白丝的结构方面有多大区别？为了解决这个问题，需要对网络进行更高分辨率的成像。另一个问题涉及ADA或PDA过程中控制肌动蛋白线粒体定位的因素。在CCCP诱导的ADA过程中，Arp2/3复合物、WAVE复合物亚基和Arp2/3复合物相互作用蛋白cortactin被迅速募集到线粒体中。然而，最初的定位信号尚不清楚。此外，尚不清楚ADA途径第二分支的成分（FMNL formins、CDC42或CDC42-GEF-FDG1）是否也被线粒体募集。对于PDA，尚不清楚Arp2/3复合物或WASP–N-WASP是否直接募集到线粒体，以及PARKIN是否介导这种直接募集。另一个问题是ADA或PDA如何与其他主要的细胞肌动蛋白依赖过程相关，其中许多过程也受到Rho GTP酶的调节。ADA的研究表明，线粒体功能障碍产生的两个信号（线粒体钙释放和细胞质ATP下降）提供了最初的刺激，专门指导线粒体周围的肌动蛋白聚合，而PARKIN向线粒体的募集可能是PDA激活的关键事件。目前尚不清楚肌动蛋白细胞骨架调节中更常用的其他信号，如特异性磷酸肌醇的产生，是否也在这两个过程中发挥作用。最后，ADA和PDA是否存在细胞类型变异？这个问题可能与前面讨论的线粒体异质性问题有关。ADA和PDA的研究都是在有限数量的细胞类型中进行的，信号通路和反应的细节可能会有所不同。例如，ADA在U2OS细胞中需要两个Rho-GEF（Trio和FGD1），但这些是大的GEF家族的成员，已知其功能因细胞类型而异。对于ADA-糖酵解的联系，考虑到许多癌症对糖酵解表现出的组成依赖性，尚不清楚癌症细胞是否与先前研究的小鼠胚胎成纤维细胞和T效应细胞以相同的方式反应。

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365建站客服QQ：800083652Fig. 5 肌动蛋白和线粒体运动肌动蛋白和线粒体运动根据细胞环境(细胞类型、刺激)的不同，肌动蛋白通过涉及肌球蛋白或肌动蛋白自身聚合的机制来促进和抑制线粒体运动（Fig. 5）。肌动蛋白抑制基于微管的线粒体运动一个重要的线粒体运动机制是基于驱动蛋白或动力蛋白的沿着微管的运动，其中这些马达通过两个中介体与线粒体结合：Miro和Milton（也称为TRAK）。这些相互作用的调节在定向运动控制中很重要，尤其是在神经元等高度极化的细胞中。最近确定的一种调节机制是，细胞质葡萄糖增加导致N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAcylation）对Milton进行翻译后修饰，使Milton能够与四个半LIM结构域蛋白2（four and a half LIM domains protein 2，FHL2）结合。Milton–FHL2相互作用导致线粒体与肌动蛋白丝结合，阻止基于微管的运动。介导O-GlcNAcylation的酶的过度表达也导致线粒体周围肌动蛋白丝的显著增加，这可能是导致运动受限的丝。这种肌动蛋白的组装机制尚不清楚。肌球蛋白对线粒体运动的影响与广泛用于线粒体运动的微管马达相比，肌球蛋白的使用频率较低，但有明显的例外。在出芽酵母中，V型肌球蛋白将线粒体和其他细胞器从母体转移到芽体中。在哺乳动物中，线粒体相关的肌球蛋白19在某些情况下，特别是在细胞应激时，可以引起线粒体向细胞外围的过程性运动。有趣的是，肌球蛋白19也被用来限制运动，这一功能已经在四个不同的情况中描述过。作者已经讨论了肌球蛋白19在线粒体分裂中的作用，它可能充当线粒体和内质网之间的纽带。在第二种情况下，肌球蛋白19可能在一种新的质量控制过程中将线粒体束缚在质膜上，排出受损的线粒体，该过程称为线粒体胞吐。结合肌动蛋白但不能沿着丝移动的肌球蛋白19突变体能够参与线粒体胞吐，这表明肌球蛋白19的作用是限制运动。肌球蛋白19的第三个这样的作用是在有丝分裂过程中，当肌动蛋白索网络在纺锤体区域外组装时。有丝分裂索的成核剂是未知的，但Arp2/3复合物不能提供成核活性。线粒体以肌球蛋白19依赖的方式沿着这些电缆定向，这表明肌球蛋白19将线粒体附着在索上。这种与肌动蛋白丝的结合对于线粒体向子细胞的适当分布似乎很重要，可能是通过提供线粒体的均匀分布。肌球蛋白19的耗竭导致线粒体不对称遗传。最后，最近的一项研究表明，肌球蛋白19的运动活性是稳定嵴结构所必需的，通过与OMM153上的SAM50 （β-桶蛋白组装所需的分选和组装机制（sorting and assembly machinery，SAM）的一部分）相互作用。虽然肌球蛋白19稳定嵴结构的机制尚不清楚，但肌球蛋白19在这一过程中限制了运动，不移动线粒体。除了这些运动限制功能外，肌球蛋白19可能直接拮抗基于微管运动的线粒体易位，因为它也以与Milton竞争的方式与Miro蛋白相互作用。另外两种肌球蛋白，肌球蛋白V和肌球蛋白VI，可以对抗基于微管的线粒体运输，从而限制运动。作者之前已经讨论了肌球蛋白II在线粒体分裂中的功能和肌球蛋白VI在线粒体损伤中的功能。在这两种情况下，肌球蛋白都不起转移线粒体的作用。总之，虽然肌球蛋白在某些情况下具有影响线粒体运动的能力，但肌球蛋白通常在线粒体生物学中具有其他功能，其中一个功能是限制运动。最近一篇优秀的综述详细介绍了肌球蛋白、驱动蛋白和动力蛋白的线粒体功能（见参考文献159）。通过肌动蛋白聚合的线粒体运动通过Arp2/3复合体进行的肌动蛋白聚合可以驱动亚细胞结构如内体的易位。细胞内致病微生物，如李斯特菌、志贺菌和立克次体，特别善于利用这种基于肌动蛋白的运动，通常（但并不总是）通过Arp2/3复杂介导的网络，在移动的微生物后面形成“彗星”或“尾巴”。Arp2/3复合体介导的线粒体运动最早是在出芽酵母中提出的，但这种运动的目的尚不清楚。最近，哺乳动物线粒体在有丝分裂过程中显示了Arp2/3复合物依赖的运动。与之前讨论的围绕间期线粒体的肌动蛋白云波类似，肌动蛋白云可以在有丝分裂线粒体周围形成，通常从间期肌动蛋白结构过渡，但以更快的速度绕细胞旋转（6分钟内转完一圈）。没有证据表明有丝分裂时在其他细胞器周围有肌动蛋白云。与间期云类似，有丝分裂云限制线粒体的运动。然而，在少数情况下（13%），云转化为线粒体后面的肌动蛋白尾巴，线粒体迅速从尾巴方向移动（~250 nm/s）。有趣的是，尾巴包含两条主要的链，有时是螺旋缠绕的，类似于立克次体在其感染周期的特定阶段后面的独特尾巴。虽然这种基于肌动蛋白的运动性对有丝分裂线粒体的整体对称分布并不重要，但它确实增加了线粒体群体的混合，这使受损线粒体的遗传随机化，以确保两个子代都能获得功能相似的线粒体群体。总的来说，有两个基于肌动蛋白的过程控制有丝分裂线粒体的分布：肌球蛋白19介导的与肌动蛋白索的连接，有助于均匀分布；和Arp2/3复合物介导的运动性，混合线粒体群体。肌动蛋白和其他线粒体相关的过程作者简要讨论了肌动蛋白在另外两种线粒体环境中的可能作用，这两种情况都存在不确定性：在细胞死亡中的作用和肌动蛋白在线粒体内的功能。肌动蛋白，线粒体和细胞死亡关于肌动蛋白在凋亡或坏死细胞死亡途径中的作用的文献是混合的。Arp2/3复合体激活剂WAVE1在促凋亡和抗凋亡事件中都与线粒体相关，但肌动蛋白没有直接参与。最近的一项研究为另外两种Arp2/3复合物激活剂JMY和WHAMM在DNA损伤诱导的细胞凋亡过程中促进线粒体细胞色素c的释放提供了证据。JMY的作用取决于Arp2/3复合物，但由此产生的肌动蛋白在线粒体上没有成核。WHAMM有核肌动蛋白的定位尚不清楚。此外，许多论文已经记录了在刺激细胞凋亡或坏死死亡的处理中，cofilin（调节解聚和动力学的因子）向线粒体的易位。这些论文中的大多数都显示了cofilin对细胞死亡的刺激作用，而有两篇论文没有发现这种作用。Cofilin氧化可能对其线粒体易位很重要，可能将ROS与此过程联系起来。这些论文在确定肌动蛋白与cofilin在这些事件中有牵连方面各不相同。显然，肌动蛋白在线粒体细胞凋亡中的潜在作用需要更多的研究。线粒体内的肌动蛋白结束这篇综述的合适方法是推测肌动蛋白在线粒体中的潜在作用。没有令人信服的先验理由来想象肌动蛋白在线粒体内的作用，因为肌动蛋白不具有明确的N-末端线粒体易位前序列。然而，这种信号可能是可变的，并不是所有的线粒体蛋白上都存在这种信号。此外，以前被认为存在于其他地方的线粒体蛋白质群体已经被鉴定。换句话说，信号序列的缺失并不一定等同于线粒体肌动蛋白的缺失。三项研究表明肌动蛋白在线粒体中的作用。一项研究发现了线粒体肌动蛋白和肌球蛋白IIA的生化证据，并进一步表明它们与HEK细胞中的线粒体DNA有关。另一项研究使用固定细胞的超分辨率显微镜图像作为线粒体内肌动蛋白的证据。第三项研究，使用分离的脑线粒体，表明肌动蛋白在ETC复合物IV功能中的作用。显然，要确定线粒体内肌动蛋白的有效性还有很长的路要走。在涉及分离线粒体的研究中，细胞质肌动蛋白污染（或与线粒体细胞质表面相关的肌动蛋白）的可能性是一个令人担忧的问题。然而，人们花了很长时间才接受肌动蛋白在细胞核中的存在和功能，所以时间会告诉我们线粒体肌动蛋白是否存在的真相。结论与观点肌动蛋白在任何细胞环境中的功能都因其丰富、参与多种过程以及在空间和时间上的重叠功能而变得复杂。在作者看来，肌动蛋白在线粒体生物学中的功能肯定比这里报道的要多。以下是在进一步调查中需要牢记的一些事项。首先，肌动蛋白结合蛋白不太可能单独起作用，任何基于肌动蛋白的结构都需要多种蛋白质来介导其组装、组织和分解。如果在一个过程中鉴定出一种肌动蛋白结合蛋白，那么其他的也应该是意料之中的事。其次，如果基于长期处理（1小时或更长时间）怀疑肌动蛋白的作用，那么在这段时间内可能发生了不止一次肌动蛋白介导的事件。这篇综述中的一个例子是线粒体损伤后的ADA和PDA。第三，由于以下几个原因，通常很难通过显微镜观察到显著的肌动蛋白丝积累：肌动蛋白是短暂的（例如，本综述中的CIA或ADA），肌动蛋白在距离实际结构一定距离的地方运行（例如，基于肌球蛋白II的缩窄可能发生在更宽的区域），肌动蛋白被其他基于肌动蛋白的结构遮蔽，或者所使用的技术不能很好地分辨肌动蛋白。最后一点，最初无法观察到细胞核中清晰的肌动蛋白是一个很好的例子，新的探针对于细胞核肌动蛋白成像是必要的。当使用电子显微镜时，由于传统的薄片电子显微镜处理破坏了除最稳定的肌动蛋白丝外的所有肌动蛋白丝，因此会出现额外的挑战。如果肌动蛋白丝很短，冷冻电子显微镜技术甚至很难检测到肌动蛋白。其他电子显微镜技术在观察线粒体周围的肌动蛋白方面更为成功。最后，作为肌动蛋白生物学家，作者已经了解到，任何对肌动蛋白线粒体作用的理解都需要对线粒体本身的理解，而作者仍在努力获得这种理解。同样，那些来自线粒体领域的人必须了解肌动蛋白细胞骨架。如果不了解这两个领域，研究结果很可能是肤浅的，对复杂和异质的过程得出过于简单的结论。 本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。